octubre 01, 2015

Investigación sobre las Mutaciones Genéticas Causantes de Trastornos Cerebrales




Los trastornos genéticos del cerebro son causados por una variación o mutación en un gen


Una variación o alteración es una forma diferente de un gen.

Una mutación es un cambio en el gen mismo. Los trastornos cerebrales genéticos afectan el desarrollo y funcionamiento del cerebro.

Algunos trastornos cerebrales genéticos se deben a las mutaciones genéticas casuales o mutaciones causadas por exposición ambiental, como lo es el humo del cigarrillo. Otras enfermedades son hereditarias, lo que significa que un gen mutante o un grupo de genes mutantes se transmite entre familiares. También existen trastornos causados por una combinación de cambios en los genes y otros factores externos.

La investigación científica sobre la relación entre los factores genéticos y los trastornos mentales ayuda a entender lo que no funciona en el cerebro, los químicos, los sistemas del cerebro, que son importantes en las enfermedades. Podría ayudar a concebir nuevos tratamientos, mejores formas de diagnóstico y terapias más efectivas.


Identifican variantes genéticas relacionadas con el trastorno depresivo agudo (MDD)

En una investigación realizada por un equipo de científicos de la Universidad de Oxford (Reino Unido), publicada en la revista británica Nature en julio 2015, se ha identificado dos variantes genéticas que están asociadas a la depresión, un hallazgo que podría arrojar luz sobre una enfermedad aún muy desconocida.

El trastorno depresivo agudo (MDD, siglas en inglés) es una de las enfermedades mentales más comunes y una de las principales causantes de discapacidad en todo el mundo.

No obstante, el análisis genético de esta enfermedad común y compleja presenta importantes desafíos para la ciencia, que hasta la fecha no ha encontrado pruebas definitivas al respecto.

Estudios anteriores han sugerido que la genética tiene influencia sobre la depresión, pero después de analizar más de 9.000 casos, los científicos han fracasado a la hora de hallar una relación firme entre variantes genéticas replicadas y este trastorno mental.

Los investigadores adoptaron un enfoque diferente al reducir su conjunto de muestras, lo que les permitió centrar su atención sobre 5.303 casos de mujeres pertenecientes a la etnia china Han diagnosticadas con MDD.

Sus análisis revelaron la existencia de dos áreas, ambas localizadas en el cromosoma 10, relacionadas con el trastorno depresivo agudo.

Una de esas regiones se encuentra cerca de un gen llamado SIRT1, conocido por su papel en la producción de mitocondrias, unas estructuras generadoras de energía que se cree podrían estar relacionadas de alguna manera con la depresión.

La segunda área es un intrón del gen LHPP, cuya función es la de codificar una determinada proteína.

Aunque estos hallazgos representan un importante avance para el entendimiento de la depresión, los autores precisan que este complejo trastorno mental depende de la existencia de varios factores ambientales y genéticos.

En consecuencia, especulan con la posibilidad de que en el futuro se descubran más variantes genéticas asociadas al MDD.


El trastorno bipolar y la esquizofrenia comparten raíces genéticas con la creatividad

Un estudio realizado por investigadores de deCODE Genetics (empresa islandesa especializada en el estudio del genoma)  y del Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia (IoPPN) del King’s College de Londres, publicado en Nature Neuroscience en junio 2015, revela que el riesgo genético para la esquizofrenia y el trastorno bipolar es significativamente más alto en personas creativas.

Ya se sabía que la creatividad y los trastornos mentales tenían alguna relación, pero hasta ahora no se había podido determinar si esa relación dependía de factores externos o ambientales.

Aunque la creatividad es difícil de definir en términos científicos, los investigadores consideran que una persona creativa es aquella capaz de desarrollar enfoques novedosos, que requieren de procesos cognitivos alternativos a los modos de pensamiento imperantes.

Las personas que padecen esquizofrenia y trastorno bipolar, por su parte, son aquellas que sufren trastornos del pensamiento y de las emociones, por tanto, alteraciones en el procesamiento cognitivo y emocional.

En el presente estudio, se analizaron las puntuaciones de riesgo genético para  esquizofrenia y trastorno bipolar de una muestra de 86.292 individuos de la población general de Islandia.

Asimismo, fueron consideradas en esa misma muestra como personas creativas aquellas que pertenecían a sociedades artísticas nacionales de actores, bailarines, músicos, artistas visuales y escritores.

Se descubrió así que las puntuaciones de riesgo genético para la esquizofrenia y el trastorno bipolar fueron significativamente más altas entre las personas definidas como creativas. Estas presentaron de hecho puntuaciones aproximadamente a medio camino entre las de la población en general y aquellas que padecían ambos trastornos.

Estos hallazgos sugieren que las personas creativas pueden tener una predisposición genética a pensar de manera diferente que, si se combina con otros factores biológicos o ambientales dañinos, puede conducir a la enfermedad mental.


El gen TUBB5 es responsable de la microcefalia

Según un estudio realizado por Julian Heng, investigador del Instituto de Medicina Regenerativa en la Universidad de Monash (Australia), publicado en Human Molecular Genetics en junio 2014, una mutación genética en algunos genes claves del cerebro explica las funciones mentales alteradas en los niños que han nacido con alguna deficiencia intelectual.

El estudio demuestra que el gen TUBB5 funciona como una estructura dentro de las neuronas, permitiéndoles establecer conexiones con otras neuronas, por lo que es un gen fundamental en la salud del funcionamiento cerebral. Si esta estructura está defectuosa TUBB5 muta y desencadena serias consecuencias. Mutaciones en el gen de la β-tubulina TUBB5 causan microcefalia con anormalidades estructurales del cerebro en los seres humanos.

Durante el desarrollo cerebral del feto, TUBB5 es fundamental para una correcta ubicación y conexión de las neuronas. Este gen puede ser el causante de varias deficiencias intelectuales. Además, esta mutación también puede afectar al desarrollo de capacidades motoras básicas como caminar.

Los estudios demuestran que el gen TUBB5 es esencial para la diferenciación neuronal y la formación de la espina dorsal dendrítica in vivo.

Este descubrimiento podría tener repercusión no solo en discapacidades intelectuales sino también en trastornos del desarrollo.

Esta información puede ayudar a avanzar más en el conocimiento de las causas y nuevos tratamientos para otros síndromes de desarrollo cerebral.

La próxima fase de esta investigación será el desarrollo de un modelo que permita entender mejor cómo se podría dirigir TUBB5 en las terapias genétcas. Los investigadores creen que en el futuro un conocimiento más profundo sobre esta materia combinado con técnicas quirúrgicas regenerativas podría ayudar a reponer las neuronas en caso de lesión cerebral o enfermedad.


Origen genético de la calcificación cerebral

Un equipo internacional de científicos coordinado por Giovanni Coppola, de la Universidad de UCLA (California), con la participación del Instituto de Genética Molecular de Montpellier, el CHU de Rouen (Francia) y la Fundación Pública Galega de Xenómica (España), en un estudio publicado en la revista Nature Genetics en mayo 2015, identifica el gen XPR1, no conocido hasta ahora, como causante de calcificaciones cerebrales hereditarias.

Falta de equilibrio y de coordinación, parkinsonismo, problemas psiquiátricos, deterioro de las funciones intelectuales. Son algunos de los síntomas clínicos de la calcificación cerebral familiar primaria, un raro trastorno neurológico de origen genético que se caracteriza por la acumulación de depósitos de calcio en el cerebro y para el que, al día de hoy, no existe ningún tipo de tratamiento curativo.

La calcificación cerebral es un trastorno genético muy raro, que sufre menos del 0,05% de la población y que suele manifestarse a partir de la edad adulta.

Ya se había identificado previamente varias mutaciones relacionadas con el origen de la enfermedad en genes vinculados con el metabolismo del fosfato y en otros responsables del desarrollo del endotelio vascular. Pero el círculo no se había cerrado porque no en todas las familias se hallaron alteraciones en los genes descritos. Hacía falta una nueva búsqueda que se ha completado ahora con el examen genómico de familias españolas, estadounidenses, canadienses, francesas, italianas o brasileñas, entre otras que han participado en el nuevo estudio.

El fosfato es uno de los minerales más abundantes en el  organismo y un componente importante de las estructuras celulares y equilibrios fisiológicos. Es principalmente un componente de los ácidos nucleicos y membranas y el péndulo del balance energético entre la coenzima ADP (difosfato de adenosina) y ATP (trifosfato de adenosina). Además, controla la actividad de las enzimas y proteínas reguladoras esenciales que son las quinasas y fosfatasas, mientras que a nivel fisiológico, es el contrapeso de los iones de calcio.

La función del gen XPR1 consiste en el transporte de fosfato de la célula hacia el exterior. Por lo tanto, participa en el mismo proceso celular que otro de los genes previamente conocidos en esta enfermedad, lo que confirma que mantener un adecuado balance de calcio y fosfato es un elemento clave para el bienestar de las neuronas, mientras que un equilibrio incorrecto de estos elementos conduce al acumulo de depósitos de fosfato cálcico.


Causas del autismo y de la discapacidad intelectual comienzan en la sinapsis

Un estudio realizado por investigadores del Picower Institute for Learning and Memory, publicado en  Nature Neuroscience en enero 2015, ha mostrado que dos causas genéticas muy diferentes, de autismo y de discapacidad intelectual, interrumpen la síntesis de proteínas en las sinapsis, y que un tratamiento desarrollado para una de estas enfermedades, produce un beneficio cognitivo en la otra.

Existen muchos trastornos genéticos que causan discapacidad intelectual y autismo. Históricamente, fueron considerados como intratables, sin embargo en los últimos años a través de modelos en animales se ha demostrado que es posible revertir los efectos de estas mutaciones genéticas. Pero la pregunta sigue siendo si diferentes mutaciones genéticas alteran procesos fisiológicos comunes. Si este fuera el caso, un tratamiento desarrollado para una causa genética del autismo y discapacidad intelectual, podría ser útil para muchas otras.

Una causa hereditaria de retraso mental y de autismo es el síndrome X frágil, que se produce cuando el gen FMR1 en el cromosoma X se desactiva durante el desarrollo del cerebro. Es una enfermedad rara, afectando a una de cada 4000 personas.

En estudios anteriores utilizando modelos de ratones con X frágil, se descubrió que la pérdida de este gen da lugar a una síntesis exagerada de proteínas en las sinapsis, los lugares especializados en la comunicación entre neuronas. Esta síntesis de proteínas es estimulada por el neurotransmisor glutamato, mediante un receptor de glutamato llamado mGluR5. Esto condujo a la denominada teoría mGluR, según la cual el exceso de síntesis de proteínas desencadena la activación de mGluR5, dando lugar a muchos de los síntomas psiquiátricos y neurológicos del X frágil. Se ha probado esta idea en ratones, concluyendo que la inhibición de mGluR5 restaura el equilibrio en la síntesis de proteínas y revierte muchos defectos en los modelos animales.

Otra de las causas del autismo y discapacidad intelectual es la pérdida de una serie de genes en el cromosoma humano 16, llamada microdeleción 16p11.2.

Algunos de los 27 genes afectados desempeñan un papel en la regulación de la síntesis de proteínas, llevando a los investigadores a preguntarse si el síndrome de microdeleción 16p11.2 y el síndrome X frágil afectan a las sinapsis de la misma forma. Para abordar esta cuestión, los investigadores utilizaron un modelo de ratón con microdeleción 16p11.2.

Usando análisis electrofisiológicos, bioquímicos y de comportamiento, el equipo comparó el ratón 16p11.2 con los resultados de investigación en el ratón X frágil. La síntesis de proteínas sinápticas se interrumpió en el hipocampo, una parte del cerebro importante para la formación de la memoria. Por otra parte, cuando verificaron la memoria en estos ratones, descubrieron un déficit grave, similar al X frágil.

Estos resultados animaron a los investigadores para tratar de mejorar la función de la memoria en los ratones 16p11.2 con el mismo enfoque que ha funcionado en ratones X frágil. El tratamiento con un inhibidor de mGluR5 mejoró sustancialmente la cognición en estos ratones. Este beneficio se logró con un mes de tratamiento, que comenzó después del nacimiento.

La implicación es que algunos aspectos cognitivos de la enfermedad, que se consideraban como una consecuencia intratable del desarrollo alterado temprano del cerebro, tal vez pudieran derivar de alteraciones en la señalización sináptica, que pueden ser corregidos mediante fármacos.


Un nuevo método detecta mutaciones ocultas que causan trastornos cerebrales

Un estudio realizado en el Hospital Infantil de Boston, publicado en The New England Journal of Medicine en agosto 2014, utiliza una técnica de “secuenciación profunda”, capaz de identificar ese tipo de mutaciones sutiles, que afectan sólo a un porcentaje bajo de células en pacientes con trastornos cerebrales.

Las mutaciones que causan enfermedades no afectan necesariamente a todas las células del organismo y es fácil que pasen desapercibidas incluso cuando se buscan con las más modernas técnicas de secuenciación genómica.

Los investigadores explican que hay dos tipos de mutaciones somáticas que pasan desapercibidas. Se trata de mutaciones que se limitan a tejidos específicos: si se hace un análisis de sangre, pero la mutación está sólo en el cerebro, no se la encuentra. Otras mutaciones somáticas pueden estar en todos los tejidos, pero se producen sólo en una fracción de la células, lo que se denomina un patrón en mosaico. Estas últimas podrían ser detectables a través de un análisis de sangre, pero tampoco es fácil lograrlo.

El equipo utilizó una técnica llamada “secuenciación dirigida de alta cobertura” para buscar mutaciones en 158 pacientes con malformaciones cerebrales que provocan síntomas como convulsiones, discapacidad intelectual y trastornos del habla y del lenguaje. La causa genética que está detrás es desconocida.

En lugar de analizar todo el genoma o el exoma – las regiones de los genes que se traducen en proteínas –, los investigadores se centraron en un grupo de genes sospechosos. Sin embargo, la forma de analizar esos pocos genes bajo sospecha fue diferente a lo habitual. El equipo amplió el número de lecturas de cada gen candidato de las 30 tradicionales a 200 o más. Gracias a esta lectura en profundidad pudieron encontrar mutaciones en 27 de los 158 pacientes (17%).

De estas, ocho mutaciones (30%) se produjeron en sólo una proporción de las células de la sangre (mutaciones en mosaico). Cinco de esas ocho no fueron detectadas por la secuenciación genómica tradicional de Sanger. Otra de esas ocho mutaciones también se habían sometido a la secuenciación del exoma, sin que fuera detectada.

Los hallazgos sugieren que los trastornos neurosiquiátricos graves pueden ser el resultado de mutaciones detectables en tan sólo el 10% de las células sanguíneas de los pacientes.

El nuevo enfoque abre nuevas posibilidades para la búsqueda de las causas genéticas de trastornos psiquiátricos y neurológicos y podría ser útil también para patologías como el autismo, la discapacidad intelectual o la epilepsia, que no tienen una causa hereditaria pero ocurren como resultado de mutaciones espontáneas.

El estudio implica un cambio de paradigma, proporcionando pruebas de que una proporción significativa de las mutaciones que causan trastornos cerebrales se producen después de la concepción y no son detectables por las pruebas de rutina. Encontrar la mutación permite ofrecer consejo genético más preciso a la familia.


Una mutación en el gen CLP1 es causa de un nuevo trastorno cerebral

Dos equipos de investigación,  uno de la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale y del Centro Médico Académico en los Países Bajos, y el otro de la Academia de Ciencias de Austria, han descrito de forma independiente un nuevo trastorno genético cerebral, caracterizado por un tamaño cerebral reducido y problemas sensoriales y motores, que está causado por una mutación en el gen CLP1. Sus resultados se recogen en sendos estudios publicados en Cell en abril 2014.

La proteína CLP1 desempeña un importante papel en la generación de moléculas maduras y funcionales llamadas ARN (Ácido RiboNucleico) de transferencia (ARNt), encargadas de transportar los aminoácidos a los ribosomas para la síntesis de proteínas.

Los ribosomas son orgánulos de las células vivas, compuestos de ácido ribonucleico y proteínas y que se ocupan de la síntesis de estas últimas.

 Las mutaciones que afectan a moléculas implicadas en la producción de ARNt (ARN ribosómico) se han relacionado con trastornos neurológicos. Aunque ya se conocían mutaciones de CLP1 vinculadas con defectos motores y muerte celular en ratones, hasta ahora no se había asociado este gen a ninguna enfermedad concreta.

El grupo de Josef Penninger, del Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias, secuenció los genomas de once niños con problemas neurológicos no diagnosticados. Todos ellos eran portadores de una mutación en CLP1 y mostraban síntomas como malformaciones cerebrales, discapacidad intelectual y defectos motores.

El otro equipo, coordinado por Murat Gunel, de la Universidad de Yale, constató que cuatro de las más de 2.000 familias estudiadas compartían la misma mutación en CLP1, ligada, además a diversos síntomas neurológicos, a signos de muerte neuronal.

El hallazgo de este trastorno poco frecuente podría tener implicaciones en enfermedades más comunes. Conocer las rutas que regulan la degeneración neuronal permitirá definir nuevas vías que, al modularlas, puedan ayudar a evitar la muerte de las moto-neuronas en enfermedades como la esclerosis lateral amiotrófica.


Identifican nuevos genes relacionados con el autismo

Investigadores de la Universidad de Barcelona en un estudio, publicado en la revista Molecular Psychiatry en octubre 2013, se han centrado en este tipo de cambios en el ADN, con el objetivo de identificar los genes candidatos que pudieran asociarse con el autismo.

Los científicos han analizado el ADN de familias que contaban con 2 ó 3 hijos afectados por autismo. Se trata de la primera ocasión en la que la ciencia aborda desde una perspectiva genómica este desorden mental, centrándose en el papel de la herencia genética.

A la izquierda un cerebro de una persona sin autismo
y a la derecha el de una persona con este trastorno,
en el que se ven las diferencias en las conexiones cerebrales

Han conseguido secuenciar y analizar el exoma humano, es decir, la parte del ADN que es finalmente traducida a proteínas. Su técnica ha logrado la identificación de 200 variantes raras, de las que finalmente se ha apuntado a dos genes candidatos – YWHAZ y DRP2 –, como posibles responsables del autismo.

Las mutaciones en estos dos genes dan lugar a las proteínas truncadas, caracterizadas por tener un tamaño menor a lo normal, y que no suelen ser funcionales en el organismo. Pero además, estos cambios genéticos también podrían estar asociados a otros trastornos, tales como la epilepsia, el retraso mental, la esquizofrenia o el déficit de atención con hiperactividad.

Este trabajo, por tanto, vuelve a poner un poco de luz sobre las causas genéticas que estarían detrás del autismo, señalando además que podría haber un origen común genético con otras enfermedades.


Vínculo genético entre cinco enfermedades mentales

Según un estudio internacional llevado a cabo por investigadores del Instituto de Psiquiatría del King's College y de la Universidad de Cardiff en el Reino Unido, publicado en la revista The Lancet en marzo 2013, el autismo, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, el trastorno bipolar, la depresión y la esquizofrenia comparten varios factores genéticos de riesgo.

El estudio comparó los códigos genéticos de 33.000 personas con enfermedades mentales con los de 28.000 sin trastornos.

Según los resultados, cuatro variantes genéticas parecían aumentar el riesgo de las cinco enfermedades estudiadas. Dos genes estaban involucrados en el balance del calcio en el cerebro.

Tanto el ambiente como cientos de genes pueden afectar las probabilidades de desarrollar estas condiciones. Sin embargo, la genética psiquiátrica está intentando describir estos trastornos bajo la premisa de qué es lo que los causa, en vez de simplemente describir los síntomas.


Estrategias para mitigar los efectos de una enfermedad mental

Es en los tiempos difíciles, donde las personas deben sobreponerse ante situaciones que afectan su armonía personal, una enfermedad prolongada, la muerte de un ser querido, la pérdida del empleo, etc. pueden ser las causas desencadenantes de sufrir una angustia mental de la que puede derivar un trastorno mental. En ocasiones establecer unas pautas a realizar en el día a día, el retomar un hobby olvidado o volver a reencontrarse con las amistades puede servir como bálsamo que mitigue los perniciosos efectos de una enfermedad mental.

5 pasos fáciles para frenar los trastornos cerebrales

1. Llevar una alimentación a base de alimentos enteros y orgánicos. Se debería enfocar la alimentación en alimentos enteros, idealmente orgánicos y sin procesar que provengan de fuentes locales, sostenibles y saludables.

Para obtener el mayor beneficio nutricional, consumir una buena parte de los alimentos en su forma cruda. Este tipo de alimentación optimizará de forma natural la señalización de insulina. El azúcar refinado y la fructosa procesada pueden actuar como toxinas cuando se consumen en exceso, causando múltiples proceso de enfermedades en el cuerpo, incluyendo resistencia a la insulina, diabetes, enfermedades cardiovasculares e inflamación sistémica.

2. Tener un programa integral de ejercicios. Se deben incluir ejercicios de fortalecimiento, estiramiento, así como actividades de tipo “ráfagas” de alta intensidad.

Pasar mucho tiempo sentado es un factor de riesgo independiente para una muerte prematura. También se recomienda dar de 7,000 a 10,000 pasos al día, aparte del régimen de ejercicio.

3. Optimizar la vitamina D. Los investigadores informan que existe una correlación entre los bajos niveles de vitamina D y el desarrollo de trastornos cerebrales. El factor importante cuando se trata de vitamina D es su nivel sérico, que debería estar entre 50-70 mg/ml durante todo el año y la única forma de determinar su nivel sérico es por medio de un análisis sanguíneo. La exposición al sol es el método de preferencia para lograr su nivel óptimo, pero también se puede utilizar un suplemento de vitamina D si es necesario. Si se toma suplemento de vitamina D, asegurarse de también tomar vitamina K2 y magnesio.

4. Obtener grasas omega-3. Las grasas omega-3, como las encontradas en el aceite de krill, desempeñan un papel muy importante en la protección de las células cerebrales. Funciona en parte mediante la prevención del mal plegamiento de una proteína resultante de una mutación genética en las enfermedades neurodegenerativas.

5. Evitar las sustancias químicas, toxinas y contaminantes en la medida de lo posible. Esto incluye deshacerse de los productos de limpieza para el hogar tóxicos, jabones y productos de higiene personal, aromatizantes, pesticidas para jardín, insecticidas, por mencionar algunos y remplazarlos con alternativas no tóxicas. Una alimentación orgánica es la mejor forma de limitar la exposición a los pesticidas relacionada con las enfermedades neurodegenerativas. También evitar los medicamentos de prescripción y optar por enfoques más naturales, siempre que sea posible.


A pesar de que tanto el ambiente como los genes pueden afectar la probabilidad de desarrollar un trastorno cerebral, la genética psiquiátrica está tratando de llegar a qué es lo que causa un trastorno mental dejando a un lado los síntomas. Se abre la vía a una nueva era para la psiquiatría y el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas ayudando a nuevas y mejores formas de diagnóstico y nuevas terapias y mejores tratamientos con psicofármacos que actuarían de forma más eficaz al conocerse la vinculación de la enfermedad con las variaciones genéticas comunes entre esos tipos de trastornos cerebrales genéticos.
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